Walter P Chrysler introduziu a marca DeSoto no verão de 1928. O anúncio de Chrysler atraiu imediatamente 500 distribuidores. Quando a produção dos primeiros DeSoto ficou pronta no final de 1928, 1.500 concessionários ofereciam o Premier Six de 1929. A demanda subiu às nuvens.
Durante os doze primeiros meses, a produção da DeSoto alcançou as 81.065 unidades. A DeSoto fabricou mais carros durante seu primeiro ano que a Chrysler, a Pontiac e a Graham-Paige. Este recorde se manteve por quase trinta anos.
A marca DeSoto foi escolhida em homenagem a Hernando de Soto, o conquistador espanhol do século XVI que descobriu o rio Mississippi. De Soto cobriu mais território norte-americano que qualquer outro explorador, e algumas cidades e condados no sudeste dos Estados Unidos se chamaram De Soto em comemoração ao espanhol.
O carro apresentava um preço atrativo para um 6 cilindros de 55 cv. O DeSoto proporcionava novidades de engenharia como uma bomba de óleo e freios Lockheed hidráulicos que eram opcionais ou simplesmente não eram oferecidos pelas outras marcas da época. O DeSoto tinha detalhes como o limpador de para-brisas automático de série, chaves especiais de contato, luzes de freio, e uma completa instrumentação entre outras muitas coisas.
Para tornar a linha mais atrativa, eram oferecidos 7 modelos diferentes com nomes ostentosos. Inclusive o modelo básico de duas portas tinha o nome de ‘Business Coupe’.
A DeSoto voltou com mais força em 1930. No topo da linha estava o DeSoto CF, conhecido também como DeSoto Eight. Este era o DeSoto maior com uma distância entre-eixos de 2.895 mm, e um motor de oito cilindros que desenvolvia 70 cv. Era dirigido a clientes que desejavam um carro de luxo e potente.
Apesar de 1930 ter sido o primeiro ano imerso na grande depressão, a DeSoto fabricou 20.075 unidades do Eight.
Como o bom desempenho durante a depressão da Chrysler Corporation em general e particularmente da divisão DeSoto, o desenvolvimento de novos modelos continuou sendo incrementado durante a época dourada do Jazz.
A DeSoto manteve o público atento em suas espetaculares façanhas de velocidade e resistência. Em 1932, o piloto de corridas Peter De Palo cruzou em dez dias os Estados Unidos a bordo de um DeSoto.
Em 1933, a DeSoto recrutou outro piloto de corridas para a realização de uma campanha publicitária assombrosa. Desta vez, Harry Hartz conduziu um DeSoto de marcha-ré através do país. Hartz pilotou o carro por todo o continente observando o caminho através de um grande retrovisor.
Até então o público não podia saber, mas a viagem de Hartz foi o primeiro teste em público de experimentos altamente secretos preparados nos laboratórios de engenharia da Chrysler Corporation. Os resultados daqueles experimentos mudariam o mundo automobilístico.
Os experimentos realizados aportaram conhecimentos aerodinâmicos que foram aplicados no DeSoto Airflow de 1934. Os novos carros tinham uma distribuição de peso muito boa, tornando-se extremamente estáveis, com o compartimento de passageiros situado na frente das rodas traseiras oferecendo mais espaço e comodidade. Também foram os primeiros carros com carroceria monobloco, simplificando a produção e aumentando enormemente a resistência. Estes carros dos anos 30 estavam verdadeiramente adiantados para o seu tempo.
Em 1938, a DeSoto começou a fabricar para a exportação, principalmente veículos militares.
Em 1941 a transmissão semi-automática do DeSoto Simplimatic estava disponível em todos os modelos. Depois da guerra, seria atualizada, como por exemplo, com o câmbio hidráulico nos pedais. Em 1954, passou de uma transmissão semi-automática para uma transmissão completamente automática.
O ano de 1957 foi de transição para a DeSoto. Apesar da marca continuar sendo independente, o novo DeSoto ‘Firesweep’ poderia ter sido perfeitamente um Dodge. Tratava-se de uma carroceria DeSoto sobre um chassi Dodge, portas do Dodge, motor do Dodge, e foi fabricado na mesma fábrica do Dodge, em Hamtramck.
No início de 1959, a linha da DeSoto havia sido reduzida ao ‘Fireflite’ e ao ‘Adventurer’, com a marca sendo fundida com a Plymouth. Apesar disso, nesse ano foram vendidas 2.000.000 de unidades.
Em 1960, seguiam sendo comercializados os mesmos dois modelos, praticamente sem nenhuma mudança. As vendas como eram de se esperar, caíram drasticamente. Além disso, os modelos DeSoto eram vendidos nos mesmos concessionários que seus primos de preço mais baixo.
O último design da DeSoto tornou-se o Chrysler Newport, antes inclusive de iniciar sua produção, e os modelos de 1961 foram os últimos com o emblema DeSoto, com a marca sendo relegada à história.